Сложность в прогнозировании последствий взаимодействия между различными цитокиновыми сетями возросла с расширением вселенной T-хелперов (Th) клеток и открытием многочисленных цитокинов, происходящих из B-лимфоцитов. Следовательно, в настоящее время трудно осмыслить прямое представление о вкладе этих нарушений в патогенез первичного синдрома Шегрена (СС). Клетки Th1, которые продуцируют интерферон-γ и IL-2, и клетки Th17, которые продуцируют IL-17 и TNF- α, сыграли главную роль в игре. Тем не менее, сложная роль подмножеств Т-клеток в SS усиливается реципрокными эффектами Th17-клеток и регуляторных T-клеток, обнаруживаемых в слюнных железах пациентов с SS. Кроме того, поляризация В-лимфоцитов в эффекторные клетки В-типа 1 (Ве1) и Ве2 и модулирующие В-клетки факторы семейства TNF, наиболее заметно фактор активации B-клеток (BAFF) и их выдающаяся роль в SS являются дополнительными осложняющими факторами. Принимая во внимание, что клетки Th17 управляют аутореактивными зародышевыми центрами, локальный BAFF будет подавлять генерацию клеток Th17. Такое новое понимание взаимосвязанных цитокинов в первичной SS может привести к новым методам лечения этих пациентов.

Вступление
Аутоиммунный эпителиит [ 1 ], обозначаемый как синдром Шегрена (СС), поражает в первую очередь слезные и слюнные железы (СГ), разрушение которых приводит к ксерофтальмии и ксеростомии. Независимо от того, является ли это состояние одним первичным SS или связанным с другими заболеваниями соединительной ткани как вторичным SS [ 2 ], эпителиальные структуры секреторных органов обертываются в оболочку лимфоцитов. В этих агрегатах преобладают Т-лимфоциты, большинство из которых CD4 +, а не CD8 + Т-линия [ 3 ].  Мы [ 4 ] и другие [ 5 – 7 ], также описанные зародышевый центр (GC) -как структуры В – клеток (рис 1) инфильтрирующие экзокринные ткани.

Рис. 1. Патологические изменения в слюнных железах у пациентов с первичным синдромом Шегрена. Слева: окрашивание толуидиновым синим раскрывает инфильтраты мононуклеарных клеток, соответствующих Т-лимфоцитам (x16). Справа: В-клетки, образующие эктопический зародышевый центр (x10).

Несколько противоречивых гипотез были выдвинуты, чтобы решить сложность синдрома [ 8 ]. Продолжающийся прогресс в обнаружении подмножеств лимфоцитов и увеличении перечня вовлеченных цитокинов, а также о том, как они поражаются при СС, еще больше способствовал дискуссии о патогенезе СС. Это было расширено, чтобы включить, может ли чрезмерное производство цитокинов способствовать клиническим симптомам СС, таким как лихорадка, артралгия и долгосрочная астения.

Давно известно, что CD4 + T-хелперные (Th) лимфоциты распределяются по клеткам Th1 и Th2 на основе различных паттернов цитокинов [ 9 ]. Дисбаланс между продуцирующими цитокин 1-го типа клетками Th1 и продуцирующими цитокин 2-го типа клетками Th2 считался предрасполагающим к аутоиммунитету. Однако во время своего оригинального открытия Мосманн и Коффман [ 10 ] предсказали, что существует больше подмножеств Th-клеток, и с тех пор было выявлено множество линий Th-клеток. В частности, были описаны клетки Th17, а IL-17 признан главным представителем провоспалительных цитокинов нового поколения [ 11 ]. Одновременно регуляторные T (Treg) клетки были идентифицированы как уникальная популяция Th клеток, которые сдерживают чрезмерную активацию эффекторных лимфоцитов [12 ] и поддерживать толерантность T- и B-клеток к собственным антигенам.

Несмотря на большой прогресс, спор о том, какие наборы лимфоцитов и группы (цитокинов) инициируют патогенез SS, сохраняется. В прошлом утверждали, что Т-клетки способны самостоятельно инициировать аутоиммунитет, причем В-клетки ограничены выработкой антител. Тем не менее, неудача Т-клеточно-направленной терапии при лечении таких пациентов вызывает сомнения относительно доминирующей роли Т-лимфоцитов при СС. Это наблюдение, сделанное против возросшего признания роли B-лимфоцитов в заболеваниях и эффективности агентов, разрушающих B-клетки [ 13 ], вызвало интерес к тому, играют ли B-клетки какую-либо роль в патогенезе SS [ 14]. Несмотря на догму о том, что они инструктируются Т-клетками, появились убедительные доказательства автономной роли В-клеток, включая продукцию цитокинов [ 15 ]. Соответственно, наша текущая интерпретация цитокинсекретирующих субпопуляций B-клеток происходит от парадигмы Th-клеток. Регуляторные клетки B (Breg), недавно описанные у людей [ 16 ], оказывают регуляторное воздействие за счет продукции цитокинов. Кроме того, B-клеточная активация семейства TNF (например, с помощью B-клеточно-активирующего фактора (BAFF), также известного как B-лимфоцитарный стимулятор (BLyS), и лиганда, индуцирующего пролиферацию (APRIL)), еще раз подтверждает Понятие заметной роли B-клеточных цитокинов в патогенезе SS [ 17 ].

Влияние ненормальной продукции цитокинов при этом заболевании привлекает значительное внимание [ 18 ]. Хотя влияние цитокина на одно подмножество лимфоцитов в SS можно различить, стало проблемой понять, как взаимодействие между несколькими взаимосвязанными сетями цитокинов влияет на очень много различных клеточных популяций. Идея о том, что взаимодействие цитокин-продуцирующих Т и В-клеток сдвигает баланс в сторону аутореактивных Т- и В-лимфоцитов, была поставлена под сомнение. Недавние выводы о патогенезе СС полезны в то время, когда цитокин-направленные терапии тестируются для лечения воспалительных заболеваний. Тем не менее, остается очень сложно приписать различные симптомы только одному цитокину.

Т-клеточные цитокины
Поляризованная Th-клеточная парадигма
При активации Т-клеток среда цитокинов определяет поляризацию Th-клеток. Таким образом, IFN- γ и IL-12 задействуют фактор транскрипции T-бокса, называемый Tbet, и преобразователь сигнала и активатор транскрипции (Stat) -4, чтобы трансформировать наивные CD4 + T-клетки в Th1-лимфоциты. Последние клетки участвуют в ответе на внутриклеточные патогены, таким образом индуцируя выработку IFN- γ и TNF- α, но не IL-4 и IL-13. Напротив, IL-2 и IL-7 вызывают связывание специфического фактора транскрипции с W GATA . Консенсусная последовательность R нуклеотидов (GATA-3). Это продвижение поляризует наивные Т-клетки в направлении лимфоцитов Th2. Последние клетки направлены на устранение внеклеточных патогенов, что способствует выработке IL-4 и IL-13. Несомненно, GATA-3 представляет основной транскрипционный фактор для дифференцировки Th2. Хотя две группы цитокинов являются взаимно ингибирующими, IFN-γ противодействует воспалению при определенных условиях заболевания, а IL-4 усиливает продукцию IL-12 макрофагами, что, в свою очередь, способствует Th1-поляризации наивных Th-лимфоцитов. В то время как неконтролируемые клетки Th1 определяют аутоиммунные состояния, дисбаланс в клетках Th2 приводит к аллергическим расстройствам. Однако, если бы эта бинарная парадигма была такой предполагаемой, у части пациентов с избыточным количеством Th2-клеток не должно быть никаких аутоиммунных признаков [ 19 ].

Считается, что пациенты с СС страдают от Th1-опосредованного состояния. Такая интерпретация была подтверждена высоким уровнем IFN-? в сыворотке крови [ 20 ] и преобладанием Th1 над клетками Th2 в крови [ 21 ]. Кроме того, Т-клетки, содержащие мРНК для IFN-? [ 22 ] и Stat-1, были обнаружены в СГ пациентов с СС [ 23 ]. Фактически, вклад каждого Th-подмножества в SS и их взаимосвязи являются более тонкими, чем предполагалось в самых ранних данных. В этом контексте, чтобы Th1-клетки лежали в основе патогенеза SS, необходимо убедиться, что активность Th1-клеток снижается в крови пациентов, а в их SGs увеличивается [ 24].]. Кроме того, паттерн цитокинов может смещаться от Th1 к Th2 по мере развития иммунопатологических поражений, как это было предположено группой Moutsopoulos [ 25 ]. В подтверждение своей гипотезы они сделали ценное наблюдение, что экспрессия IFN-γ связана с высокосортным инфильтратом СГ, тогда как низкосортный инфильтрат вместо этого сопровождается ответом типа 2.

Расширяющаяся вселенная подмножеств Th

Th17 клетки
Роль клеток Th1 и Th2 в SS неизбежно стала очевидной из исследований культивируемых клеток и наблюдений пациентов с SS. Эти несоответствия были устранены открытием IL-23, после чего было установлено, что аномалии, впервые приписанные Th1-клеткам, вместо этого были вызваны Th17-клетками, названными в честь сигнатуры цитокинов IL-17 [ 11 , 26 – 29 ]. Клетки Th17 продуцируют семейство цитокинов от IL-17A до IL-17F и, в меньшей степени, TNF- α и IL-22 [ 11]. Хотя IL-17 и IL-22 структурно сходны, они связываются с различными рецепторами и участвуют в отдельных внутриклеточных путях. Кроме того, в отличие от IL-17, IL-22 оказывает незначительные провоспалительные эффекты и, при определенных обстоятельствах, даже защищает от аутоиммунных исходов. Клетки Th17 праймируются в результате ассоциации IL-6 с IL-1 или IL-21 через бесхозный ретиноидный ядерный рецептор ?t, но ни Tbet, ни GATA-3. IL-21, член семейства IL-2, взаимодействует с трансформирующим фактором роста (TGF) – β, полученным из дендритных клеток (DC), чтобы усилить тенденцию к дифференцировке Th17-клеток и индуцировать эти лимфоциты для экспрессии рецепторов для IL-23. Последний цитокин необходим для поддержания Th17 [ 30 , 31]. Интересно, что, по крайней мере, у мышей лимфоциты Th17 также могут функционировать как помощники В-клеток [ 32 ]. Они индуцируют выраженный антительный ответ, причем предпочтительный класс иммуноглобулинов (Ig) переключается на IgG2a и IgG3 для IL-17 и на IgG1 и IgG2b для IL-21. Эти результаты подтверждают, что клетки Th17 играют решающую роль в формировании GC.

В соответствии с данными мыши, высокий уровень IL-17 в сыворотке [ 33 ] и слюне [ 34 ] был зарегистрирован у пациентов с СС. Кроме того, их SGs обнаруживают преобладание IL-17-содержащих клеток в очагах воспаления [ 27 ], что согласуется с продукцией IL-17 клетками эпителия протоков. Дальнейшая работа по SGs обнаружила TGF- β, IL-6 и IL-23, все необходимые промоторы дифференцировки Th17 [ 31 ]. Эти данные подтверждают мнение о том, что клетки Th17 являются возможными факторами, способствующими персистирующему воспалительному ответу в СГ пациентов с первичным СС.

Регуляторные Т-клетки
Интересным аспектом гомеостаза клеток Th 17 является их взаимная связь с клетками Treg. Однако до сих пор нет универсального консенсуса по их определению. Они были первоначально идентифицированы по высоким мембранным уровням CD25. Последующие исследования показали, что эта предпосылка для идентификации Treg-клеток не соответствует наблюдению, что CD25-CD4 + T-клетки выполняют столько же регуляторных функций, что и CD25 + CD4 + T-клетки. Клетки Treg были впоследствии идентифицированы по обилию транскрипционного регулятора белка P3 (Foxp3) коробки вилки. Клетки Foxp3 + развиваются в тимусе в виде естественных клеток Treg или дифференцируются от наивных Т-лимфоцитов в присутствии TGF-? в виде иммунных клеток Treg. Природные клетки Treg, экспрессирующие индуцибельный костимулятор, используют IL-10 для подавления функций DC и TGF- β для сдерживания T-клеток [34 ].

Отчеты противоречивы в том, что в крови пациентов с СС содержится слишком много [ 35 ] или слишком мало клеток Treg [ 36 ]. Реальная ситуация может заключаться в том, что лимфоциты Foxp3 +, циркулирующие в крови, коррелируют обратно пропорционально тем, которые проникают в СГ [ 37 ]. Тот факт, что в продвинутых инфильтратах SG наблюдается меньше Treg-клеток, чем в легких инфильтратах SG, подтверждает мнение, что полученный из DC TGF- β индуцирует Foxp3 в наивных T-клетках и переключает дифференцировку T-клеток с пути дефектных Treg-клеток на путь дифференцировки Th17 в присутствие IL-6 [ 30 , 31 ].

Аналогично, IL-18, который может секретироваться эпителиальными клетками, был обнаружен в перидуктальных мононуклеарных клетках (MNCs) и коррелировал с инфильтрирующими макрофагами и повышением сывороточного IL-18 [ 26 ]. Этот дополнительный медиатор будет регулировать ответ Th1 и усиливать синтез IL-17 [ 27 ]. Во время его идентификации патологическая роль IL-18 в СГ пациентов с СС была неясной. С тех пор мы узнали , что ИЛ-18 действует как хемоаттрактанта для CD4 + Т – клеток и стимулятор для антиген-представляющих клеток, необходимых для генерации клеток Th17 (рис 2). Кроме того, IL-18 способствует синтезу провоспалительных цитокинов, усиливает секрецию хемокинов и ухудшает повреждение тканей через клеточную цитотоксичность и высвобождение матричных металлопротеиназ [ 28 ]. В конечном счете, несколько макрофагов и ДК могут играть активную роль, опосредованную ИЛ-18, в СГ и в инфильтрации МНК.

Рис. 2. Сеть Т-хелперных (Th) клеток собирает вместе лимфоциты Th0, Th1, Th2 и Th17. Указана продукция IFN-γ, трансформирующего фактора роста (TGF) - β и различных интерлейкинов. MØ, макрофаги.

Роль IL-6 в синдроме Шегрена
Активация IL-6
IL-6 не только участвует в генерации клеток Th17, но также способствует их пролиферации и связан с множественными эффектами у пациентов с SS, чьи SG, как было показано, содержат IL-6. Учитывая, что он также происходит из клеток Th17 [ 38 ], IL-6 может активировать локальные B-клетки аутокринным способом. Рецептор гликопротеина (gp) 80 кДа для IL-6 связывается с цепью gp 130 кДа, передающей сигнал, для формирования мембраносвязанного агрегата. Рецептор IL-6 также существует в растворимой форме, способной связываться с трансмембранным gp130 и облегчать передачу сигнала посредством гомодимеризации gp130 в комплекс лиганд-рецептор [ 39 ]. Таким образом, IL-6 оказывает, по-видимому, противоположные эффекты, придавая силу Th17-клеткам и вызывая поликлональную активацию B-клеток.

Связанная с IL-6 Т- и В-клеточная биология
В присутствии IL-6 клетки Th17 координируют развитие GC с преобладанием аутореактивных лимфоцитов [ 40 ], таких как те, которые мы описали в СГ пациентов с СС [ 41 ]. Более того, IL-6 способствует экспрессии генов, активирующих рекомбинацию (Rags). Хотя некоторые из активностей IL-6 протекают через его растворимую форму, преобладание комплексов IL-6 и рецептора IL-6 является терапевтическим обоснованием для нацеливания на рецептор, а не на цитокин. Растворимая форма может удерживать IL-6 и комплекс, связанный с gp130, на клеточной мембране и, таким образом, снова связывать рецептор с мембраной.

Этот ключевой цитокин, по-видимому, ответственен за патологическую регуляцию Rag генов Rag в B клетках у пациентов с SS, опосредованную рецептором B-клеточного антигена (BCR). Наши собственные данные [ 42 ] указывают на то, что наряду с вовлечением BCR передача сигналов IL-6 приводит к вторичной перестройке гена Ig и, следовательно, способствует генерации аутоантител. Дальнейший интерес представляет ограничивающий эффект IL-6 на генерацию Treg-лимфоцитов и окончательное подавляющее действие последних клеток на ответы B-лимфоцитов.

Нарушение регуляции выработки IL-6 В-клетками
Как описано у пациентов с ревматоидным артритом и системной красной волчанкой, их спонтанная активация может побудить В-лимфоциты выделять обильные количества IL-6 в первичных СС [ 43 ]. Кроме того, рецептор IL-6 предпочтительно экспрессируется на В-клетках у пациентов с активным заболеванием и, таким образом, предпочтительно стимулирует дифференцировку аутореактивных В-лимфоцитов.

В-клеточные цитокины

Поляризованные В-лимфоциты
В-клетки обладают способностью продуцировать ряд цитокинов. Они могут быть сгруппированы как провоспалительные цитокины, такие как IL-1, IL-6, TNF- α и лимфотоксин (LT) – β в качестве иммуносупрессивных цитокинов, таких как TGF- β и IL-10; или в качестве гематопоэтических факторов роста, таких как IL-7 и гранулоцит / макрофаг-колониестимулирующий фактор. Третье семейство облегчает поляризацию Th1-клеток и продукцию TNF-α DCs и происходит из макрофагов и эндотелиальных клеток в SGs пациентов с SS [ 44 ].

В действительности, главный прорыв в определении потенциальной роли В-клеток в заболеваниях произошел, когда были выявлены два различных подмножества, секретирующих цитокины, через культуру В-клеток с эффекторными Т-клетками, связанными с их родственными антигенами [ 15 ]. В-лимфоциты, поляризованные в присутствии клеток Th1, были обозначены как эффекторные клетки (Be) 1 на основе их сигнатурных цитокинов, IFN- γ и IL-2, в ожидаемом присутствии Tbet. Наоборот, клетки Th2 индуцировали поляризацию наивных В-лимфоцитов в клетки Be2, которые продуцировали IL-4 и IL-6, в неожиданном отсутствии GATA-3. Однако IL-10, LT- β, TGF- β и TNF- α были сходным образом экспрессированы в клетках Be1 и Be2, что приводит к постоянно растущей сложности этих подмножеств B-клеток.

Кинетика генерации Ве-клеток и профиль цитокинов В-клеток повышает вероятность того, что фенотип Th1 импринтируется в клетки Ве1 через IL-2 и что экспрессия IFN-γ В-клетками поддерживается через аутокринную петлю между IFN-γ и рецептор IFN-γ. Однако дифференциация наивных В-лимфоцитов в IL-4-продуцирующие клетки Be2 контролируется Т-клеточно-зависимыми сигналами. Важно отметить, что IL-4 генерируется B-клетками GC и необходим для поляризации Th2 [ 45 ].

Взаимосвязь между B- и T-клеточными цитокиновыми сетями
LTs участвуют в создании и поддержании организации нормальных лимфоидных тканей. Мыши, у которых нарушена передача сигналов LT- α [ 46 ] и / или LT- β [ 47 ], страдают от нарушений в селезеночной архитектуре. Интересно также то, что у различных мышей, нокаутированных по ЛТ, сети постоянного тока, заметные компоненты В-клеточных фолликулов, отсутствуют [ 48 ]. Gonzalez и коллеги [ 49 ] показали, что B-лимфоциты индуцируют мембранный LT- α и что передача B-клеток (но не T-клеток) от мембранных LT- α-позитивных мышей (но не мембранных LT- α-негативных мышей) регулирует Появление растворимого LT- α в СГ трансгенных мышей IL-14α , модель первичного SS [ 50]. Таким образом, передача сигналов через LT-α была необходима, чтобы уменьшить аспекты SS в SG у мышей с диабетом без ожирения [ 51 ].

Активированные Th-клетки взаимодействуют с активированными B-клетками, чтобы регулировать их соответствующие ответы. И наоборот, клетки Ве модулируют поляризацию Т-клеток. Факторы, которые влияют на дифференцировку Т-клеток в направлении Th1-клеток, побуждают наивные В-клетки продуцировать IFN-γ посредством активации Stat-3, фосфорилирование которого инициируется IL-12 [ 52 ]. Высокий уровень экспрессии IL-12 был обнаружен в SGs пациентов с SS [ 53 ], и IL-12-индуцированная дисфункция SG у трансгенных мышей IL-12 предлагает новую модель первичного SS [ 54 ]. MNCs проникают в их экзокринные ткани, подтверждая, что IL-12 вносил вклад в цепь, включающую аутореактивные T и B-клетки в SS. Интересно, что IL-10, продуцируемый B-клетками, подавляет продукцию IL-12 DC, блокируя тем самым ответы Th1-клеток.

Как только B-клетки индуцированы для продуцирования IFN-γ, присутствие Th1 больше не требуется для поддержания поляризованных Be-клеток. Это связано с тем, что антигенспецифичные В-лимфоциты забирают антиген для презентации Т-клеткам и, тем самым, создают самоподдерживающую цепь В- и Т-клеток, через которую могут быть рекрутированы другие наивные Т-клетки.

Помимо стимулирования поляризации Th1-клеток, клетки Be1 усиливают продукцию IFN-γ Т-клетками посредством TNF-α -опосредованного механизма. Поляризация B-клеток может происходить в местах воспаления, таких как пораженные SGs [ 55 ]. Хотя пациенты с эктопическими ГК имеют более низкие уровни цитокинов Ве2, чем другие пациенты с СС, накапливающиеся данные подтверждают мнение, что большинство из этих кластеров B-клеток не удовлетворяют требованиям для эктопических ГК, но представляют собой агрегаты незрелых В-клеток [ 36 ]. Тем не менее, высокая аффинность и класс переключения переключаемых аутоантител подразумевают локальное нарушение толерантности B-клеток.

Как указывалось выше, провоспалительный IL-17, обычно рассматриваемый как фактор, связанный с Т-клетками, также, как сообщается, является центральным драйвером аутоантител, происходящих из GC. Это было продемонстрировано путем блокирования передачи сигналов IL-17, которые нарушали взаимодействия CD4 + Т-клеток и В-клеток, необходимые для образования GCs [ 40 ].

Кроме того, В-клетки памяти заметно снижаются в кровообращении, возможно, из-за задержки в воспаленных СГ [ 56 ]. Их последующее накопление, наряду с выделением поверхностного CD27 [ 57 ] и измененной рециркуляцией подмножеств B-клеток из этих сайтов, могут все участвовать в нарушенном гомеостазе B-клеток в первичном SS [ 58 ]. Учитывая, что CD27 + В-клетки памяти присутствуют с более высокой трансмиграционной способностью к CXCL12, также называемому фактором-1, происходящим из стромальных клеток (SDF-1), и к CXCL13, также называемым хемокином-1, привлекающим B-клетки (BCA-1), чем CD27-наивные В-клетки [ 59 ], железистая коэкспрессия этих двух хемокинов [ 6 , 7 , 60] направляет В-клетки памяти преимущественно в воспаленные СГ, где они находятся [ 61 ].

Нормативные схемы
Фактор транскрипции Tbet в Т и В лимфоцитах
Фактическому обнаружению Tbet в B-клетках предшествовало его описание в T-клетках. Мало того, что связывание IFN-γ с его рецептором на поверхности наивных Т-клеток активирует и, следовательно, транслоцирует Stat-1 в ядро, но это взаимодействие также способствует экспрессии транскрипционных факторов, участвующих в развитии Th1. Таким образом, Tbet индуцирует транскрипцию гена IFN-γ, а также экспрессию рецепторов для IL-12. Конечным результатом является то, что Т-клетки становятся чувствительными к IL-12 и транслоцируют Stat-1 в ядро, где индуцируется экспрессия IFN-γ. В свою очередь, IFN-γ направляет Т-клетки по пути Th1 через петлю положительной обратной связи.

Аналогично, наивные В-клетки снабжены рецепторами для IFN-γ и могут индуцироваться для высвобождения IFN-γ, запускаемого Tbet, в присутствии IL-12. Таким образом, происходящий из B-клеток IFN-γ активирует B-клетки аутокринным образом и усиливает Th1-ответы через паракринный путь [ 55 ]. В соответствии с этой точкой зрения, мышиные B-клетки с дефицитом Tbet искажают изотипы антител к IgG1 и IgE, которые являются изотипами, предпочитаемыми клетками Be2.

GATA-3 и Т-клеточная дифференцировка
Отсутствие GATA-3 в клетках Be поднимает вопрос о том, может ли он быть заменен другими факторами транскрипции. Путем противодействия Tbet в T-клетках, GATA-3 регулирует поляризацию Th напрямую и косвенно генерирует клетки Be [ 62]. Этот транскрипционный фактор направляет дифференцировку Т-клеток в сторону Th2-клеток, заставляя замолчать Th1-специфичный для транскрипции фактор и, таким образом, давая возможность клеткам Th2 пролиферировать. Совместное культивирование наивных В-клеток с Th2-клетками ингибирует Tbet, снижает продукцию IFN-γ и обращает повышенную регуляцию рецепторов для IL-12. И наоборот, активация IL-4 в клетках Be2 зависит как от T-клеток, так и от IL-4. Вот почему B-лимфоциты, дефицитные по рецептору для IL-4, не транскрибируют IL-4, и почему B-клетки, примированные IL-4-дефицитными Th2-клетками, заменяют IFN-γ на IL-4. Проще говоря, Tbet (в T-клетках, но также и в B-клетках) и GATA-3 (в T-клетках, но также и в B-клетках) подавляют цитокины, синтезируемые противоположной субпопуляцией Th-клеток.

B-клеточные модулирующие факторы при синдроме Шегрена
Новое поколение лигандов и рецепторов
Было показано, что два цитокина и их рецепторы являются ключевыми в гомеостазе B-клеток: BAFF, который спасает B-клетки от апоптоза, и APRIL, который участвует в активации B-клеток [63]. Как и большинство членов семейства TNF, BAFF представляет собой трансмембранный белок типа I, который может расщепляться фурин-конвертазой с образованием растворимой формы 17 кДа. Биологически активная форма BAFF является тримерной, но 20 тримеров могут также ассоциироваться с образованием вирусоподобной 60-мерной структуры. APRIL и BAFF, называемые некоторыми исследователями скорее факторами роста, чем цитокинами, имеют два общих рецептора: антиген созревания В-клеток (BCMA) и кальциевый модулятор активатора трансмембранной активации и интерактор циклофилинового лиганда (TACI). Кроме того, BAFF специфически связывается с рецептором 3 BAFF (BR3), в то время как протеогликаны сульфата гепарина являются специфическими рецепторами APRIL. BAFF-рецепторы в основном экспрессируются на В-клетках, но для каждого рецептора плотность клеточной мембраны варьируется от В-лимфоцитов переходного типа 1 (Т1) до плазматических клеток. В людях,

BAFF имеет решающее значение для выживания B-клеток на периферии. Он также участвует в выборе B-ячеек путем установления заданных значений для зрелых первичных чисел B-ячеек и корректировки порогов для выбора на основе специфичности во время дифференциации в нисходящем направлении. Этот цитокин, следовательно, вызвал большой интерес из – за его ассоциацию с поддержанием и нарушения толерантности (рис.3). Обычно несколько незрелых В-клеток успешно проходят стадию Т2. Независимо от уровня экспрессии рецептора, BAFF является доминирующим фактором устойчивости клеток BT2 к апоптозу. В его отсутствие созревание B-клеток прекращается на стадии T1-клетки, тогда как у трансгенных мышей BAFF проявляется гиперплазия T2-клеток в их экзокринных железах, что напоминает агрегаты B-клеток в SGs пациентов с SS. У мышей развивается системная красная волчанка и SS-подобное заболевание [ 64 ]. Объяснение заключается в том, что избыток BAFF защищает самореактивные В-клетки от делеции и позволяет им перемещаться в запрещенные ниши фолликулов или маргинальных зон (MZ) [ 65 ].

Рис. 4. Во вторичных лимфоидных органах и слюнных железах пациентов с первичным синдромом Шегрена незрелые В-клетки располагаются до дальнейшего онтогенеза. B-клетки переходного типа 1 (BT1) эволюционируют в клетки BT2, в зависимости от сродства антигена к рецептору антигена B-клеток (BCR) и количества фактора активации B-клеток (BAFF) семейства TNF. Если сигнал BCR низкий, они перемещаются в краевую зону (MZB); если оно будет высоким, они генерируют зародышевые центры внутри фолликула (FО).

В SGs трансгенных мышей BAFF расширенный компартмент B-клеток MZ содержит самореактивные B-клетки [ 40 , 64 , 66 ], в отличие от селезеночной архитектуры у LT? / ?-дефицитных мышей, у которых отсутствует структурированная MZ, предотвращая Развитие B-клеток MZ [ 67 ]. В этом отношении следует отметить, что у потомства трансгенных мышей BAFF, скрещенных с нокаутными мышами LT, отсутствуют B-клетки MZ и не развивается сиаладенит [ 68 ]. Эти результаты не стали неожиданностью, в то время как более интригующим является то, что экспансия Treg-клеток посредством B-клеточно-зависимых механизмов [69 ] приводит к глубоко скомпрометированным ответам T-клеток [70].]. Исходя из этих характеристик, BAFF можно рассматривать как цитокин, а не фактор роста для B-клеток.

BAFF продуцируется всеми видами макрофагов и DC, а также эпителиальными клетками и активированными T-лимфоцитами. Его мРНК была также обнаружена в миелоидных клетках, стромальных клетках костного мозга, астроцитах и ??фибробластоподобных синовиоцитах в ответ на провоспалительные цитокины. На уровне белка BAFF существует в виде мембраносвязанной молекулы или бесклеточного белка, тогда как APRIL встречается только в растворимой форме.

Сверхэкспрессия BAFF и синдром Шегрена
Сывороточные уровни BAFF увеличиваются в связи с аутоантителами у пациентов с первичным SS. Кроме того, высокие уровни BAFF в сыворотке и слюне этих людей [ 71 ] связаны с антителами против синдрома Сикки и антителами против синдрома В и / или ревматоидным фактором и / или антителами против двухцепочечной ДНК, в некоторых [ 72 , 73 ], но не все [ 74 , 75 ], пациенты с СС, ревматоидным артритом или системной красной волчанкой. Однако существует проблема того, почему сывороточные уровни BAFF остаются в пределах или даже ниже нормальных уровней у части пациентов с СС [ 76]. Кроме того, оценки BAFF колеблются с изменениями воспалительной активности. Убежденные в том, что такие колебания могут быть связаны с недостатками или вариациями в иммуноферментных анализах, мы разработали собственный анализ [ 77 ] и обнаружили повышенные уровни BAFF в сыворотке большинства пациентов с СС.

Поэтому BAFF является действительно многообещающей мишенью для терапии, наряду с ИЛ-6. Такая комбинация, по-видимому, находится в некотором конфликте, поскольку BAFF стимулирует ответы B-клеток, в то время как IL-6 стимулирует ось Th17. Однако IL-6 также является преобладающим фактором в поликлональной активации B-клеток, и, спасая B-клетки от апоптоза, он способствует выработке ими IL-6. На данном этапе неясно, какой из трех цитокинов, IL-6, BAFF или IL-17, следует считать движущей силой, поскольку активация B-клеток, индуцированная IL-6, также способствует выработке BAFF [ 32 , 38 , 42 , 55 ], и поскольку местное молчание гена BAFF подавляет генерацию клеток Th17 и уменьшает аутоиммунный артрит [ 78]. Эти данные показывают, что IL-17 является эффекторным цитокином для BAFF-опосредованных провоспалительных эффектов.

Другая модель мыши, мышь с нокаутом Act1, предоставила информацию о сигнальных путях, индуцированных BAFF при развитии SS. Act1 является негативным регулятором выживаемости B-клеток, опосредованных CD40 и BAFF [ 79 ]. Важно, что совместная стимуляция с помощью BAFF спасает дефицитные по Act1 T1 и T2 B лимфоциты от BCR-индуцированного апоптоза. Следовательно, у нокаутных мышей Act1 развиваются аутоиммунные проявления, сходные с SS. Таким образом, Act1 отрицателен для B-клеточно-опосредованных гуморальных ответов [ 80 ], но вместо этого положителен для сигнального пути IL-17 [ 81 ].

Были сообщения о том, что аберрантная продукция этих цитокинов может быть связана с избытком IFN-γ, продуцируемого плазмоцитоидными DC [ 82 ]. Достоверным кандидатом для индукции секреции IFN-γ плазмоцитоидными DC является вирусная инфекция. Альтернативно, продукция IFN-? в SS может индуцироваться иммунными комплексами, содержащими нуклеиновые кислоты. Роль этого цитокина в СС недавно была рассмотрена Маврагани и Кроу [ 83 ]. Они выделили заметное увеличение циркулирующего IFN 1-го типа и сигнатуры IFN в ТНК периферической крови и малых СГ у пациентов с СС [ 84 ]. Измененные уровни продукции этого цитокина могут зависеть от генетических и / или эпигенетических механизмов [ 85], и поэтому его блокада является логической терапевтической мишенью для лечения СС.

Что еще более важно, имеются убедительные доказательства того, что локальная продукция BAFF способствует вредному воздействию активированных B-клеток, повышая их экспрессию молекул CD19 [ 4 ] и обеспечивая выживание агрегатов B-клеток, а также переключение изотипа аутоантитела снаружи и внутри GC. [ 41 ]. Этот процесс поддерживается аберрантной экспрессией BAFF B-лимфоцитами, инфильтрирующими SGs [ 86 , 87 ].

Аберрантная продукция BAFF B-клетками у пациентов с SS
В самом деле, из-за зависимости вновь образованных В-клеток от BAFF заманчиво полагать, что этот цитокин должен продуцироваться в ткани рядом с клеточными агрегатами. Мы продемонстрировали аберрантную экспрессию BAFF не только в эпителиальных клетках и активированных Т-лимфоцитах, но также в отдельных клетках, выделенных из СГ, и В-лимфоцитах, инфильтрирующих СГ пациентов с СС [ 87 ]. Это может быть причиной того, что вызванное ритуксимабом истощение В-клеток снижает ответ Th17 [ 88 ] при синовиальном ревматоидном артрите, а также у нормальных клеток Th 17 при отсутствии В-клеток в культуре. Этот вывод также согласуется с данными in vitro и in vivo [ 89], что активация В-клеток индуцирует экспрессию BAFF и APRIL в В-клетках у нормальных и склонных к аутоиммунитету мышей. Продукция BAFF B-лимфоцитами необычна, но злокачественные B-клетки продуцируют BAFF [ 90 ], что способствует их выживанию аутокринным способом. Это отклонение вызвано амплификацией гена BAFF в В-клетках.

Заключение
Существует мало сомнений в том, что изучение роли цитокинов в СС является весьма перспективной областью исследований. Как клетки и цитокины взаимодействуют в целях содействия развитию СС суммированы на рис. 4. В целом, истощение В-клеток дало клинические преимущества [ 91 – 95 ].

Рис.4. Поляризация Т-клеток и В-клеток в воспалительной реакции слюнных желез. Наивные B-клетки (B0), поляризованные в присутствии T-хелперных (Th) 1 -клеток, обозначаются как B-эффекторные (Be) 1 -клетки. Наивные Т-клетки (Th0), поляризованные в присутствии клеток Be2, обозначаются как клетки Th2. Следовательно, существуют взаимосвязи между сетками цитокинов B-клеток и T-клеток. TGF, трансформирующий фактор роста; T Reg, регуляторная Т-клетка.

Некоторые сбои могут быть приписаны [ 95 ] дисбалансам в подмножествах Th-клеток или истощению Breg-клеток. Такие поразительные концептуальные достижения предлагают новые перспективы в лечении первичного СС. Очевидно, что IL-6, IL-17 и BAFF являются основными агентами в патогенезе SS, и следовательно, нацеливание на цитокины имело бы большой терапевтический потенциал. Тем не менее, несмотря на B-клеточную терапию [ 94] остается большая неопределенность в отношении наилучшей терапевтической стратегии лечения СС. Дальнейшее развитие биотерапии выходит за рамки этого обзора. Тем не менее, мы можем разумно ожидать прогресса в ближайшем будущем на основе вышеупомянутого нового понимания нарушений цитокиновых сетей в SS.

Сокращения
APRIL: лиганд, вызывающий пролиферацию; BAFF: B-клеточный активирующий фактор; BCR: рецептор B-клеточного антигена; Be: B эффектор; Брег: нормативный B; DC: дендритная клетка; GC: зародышевый центр; gp: гликопротеин; ИФН: интерферон; Ig: иммуноглобулин; IL: интерлейкин; LT: лимфотоксин; МНК: мононуклеарная клетка; МЗ: краевая зона; Rag: рекомбинационно-активирующий ген; SG: слюнная железа; SS: синдром Шегрена; Stat: преобразователь сигнала и активатор транскрипции; TGF: трансформирующий фактор роста; Th: T помощник; ФНО: фактор некроза опухоли; Трег: нормативный Т.

Источники

  1. Мутсопулос Х.М. Синдром Шегрена: аутоиммунный эпителит. Клин Иммунол Иммунопатол. 1994; 72 : 162–165. doi: 10.1006 / clin.1994.1123. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  2. Гершвин М.Е. Мозаика аутоиммунитета. Autoimmun Rev. 2008; 7 : 161–163. doi: 10.1016 / j.autrev.2007.11.021. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  3. Christodoulou MI, Kapsogeorgou EK, Moutsopoulos HM. Характеристика инфильтратов малых слюнных желез при синдроме Шегрена. J Autoimmun. 2010; 34 : 400–407. doi: 10.1016 / j.jaut.2009.10.004. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  4. д’Арбонно Ф., Пер Ж.О., Девошель В., Пеннек Ю., Сарао А., Юноу П. Индуцированные БАФФ изменения в BCR-содержащих липидных рафтах при синдроме Шегрена. Артрит рев. 2006; 54 : 115–126. doi: 10.1002 / art.21478. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  5. Стотт Д.И., Хипе Ф., Хаммель М., Штайнхаузер Г., Берек С. Антигенная клональная пролиферация В-клеток в ткани-мишени аутоиммунного заболевания. Слюнные железы пациентов с синдромом Шегрена. J Clin Invest. 1998; 102 : 938–946. doi: 10.1172 / JCI3234. PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  6. Саломонссон С., Йонссон М.В., Скарштайн К., Брокстад К.А., Хьелмстром П., Варен-Герлениус М., Йонссон Р. Клеточные основы формирования эктопического зародышевого центра и продукции аутоантител в органе-мишени пациентов с синдромом Шегрена. Артрит рев. 2003; 48 : 3187–3201. doi: 10.1002 / art.11311. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  7. Barone F, Bombardieri M, Manzo A, Blades MC, Morgan PR, Challacombe SJ, Valesini G, Pitzalis C. Ассоциация экспрессии CXCL13 и CCL21 с прогрессивной организацией лимфоидоподобных структур при синдроме Шегрена. Артрит рев. 2005; 52 : 1773–1784. doi: 10.1002 / art.21062. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  8. Хансен А., Липски П.Е., Дернер Т. Иммунопатогенез первичного синдрома Шегрена: значение для лечения заболеваний и терапии. Курр Опин Ревматол. 2005; 17 : 558–565. doi: 10.1097 / 01.bor.0000172801.56744.c3. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  9. Гор Д.О., Роуз Н.Р., Гринспен Н.С. Th1-Th2: прокрустова парадигма. Нат Иммунол. 2003; 4 : 503–505. [ PubMed ]
  10. Мосманн Т.Р., Коффман Р.Л. Клетки Th1 и Th2: разные паттерны секреции лимфокинов приводят к различным функциональным свойствам. Annu Rev Immunol. 1989; 7 : 145–173. doi: 10.1146 / annurev.iy.07.040189.001045. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  11. Миосек П, Корн Т, Кучроо В.К. Интерлейкин-17 и тип 17 хелперные Т-клетки. N Engl J Med. 2009; 361 : 888–898. doi: 10.1056 / NEJMra0707449. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  12. Сакагучи С, Ямагути Т, Номура Т, Оно М. Регуляторные Т-клетки и иммунная толерантность. Cell. 2008; 133 : 775–787. doi: 10.1016 / j.cell.2008.05.009. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  13. Сарао А. Точка зрения о продолжающихся в настоящее время в мире исследованиях по истощению В-клеток при первичном синдроме Шегрена. Autoimmun Rev. 2010; 9 : 609–614. doi: 10.1016 / j.autrev.2010.05.007. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  14. Youinou P, Devauchelle V, Pers JO. Значение В-клеток и клональность В-клеток при синдроме Шегрена. Артрит рев. 2010; 62 : 2605–2610. doi: 10.1002 / art.27564. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  15. Харрис Д.П., Хейнс Л., Сэйлз П.К., Дусо Д.К., Итон С.М., Лепак Н.М., Джонсон Л.Л., Суэйн С.Л., Лунд Ф.Е. Взаимная регуляция продукции поляризованных цитокинов эффекторными В и Т клетками. Нат Иммунол. 2000; 1 : 475–482. doi: 10.1038 / 82717. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  16. Jamin C, Morva A, Lemoine S, Daridon C, Revol de Mendoza A, Youinou P. Регуляторные B-лимфоциты у людей: потенциальная роль в аутоиммунности. Артрит рев. 2008; 58 : 1900–1906. doi: 10.1002 / art.23487. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  17. Маккей Ф., Сильвейра П.А., Бринк Р. В-клетки и ось BAFF / APRIL: ускоренная перемотка аутоиммунитета и передачи сигналов. Курр Опин Иммунол. 2007; 19 : 327–336. doi: 10.1016 / j.coi.2007.04.008. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  18. Содорай П., Алекс П., Брун Ю.Г., Чентола М., Йонссон Р. Циркулирующие цитокины при первичном синдроме Шегрена, определяемые системой множественных цитокиновых массивов. Scand J Immunol. 2004; 59 : 592–599. doi: 10.1111 / j.0300-9475.2004.01432.x. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  19. Крейн И.Ю., Форрестер СП. Лимфоциты Th1 и Th2 при аутоиммунном заболевании. Крит Рев Иммунол. 2005; 25 : 75–102. doi: 10.1615 / CritRevImmunol.v25.i2.10. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  20. Hooks JJ, Moutsopoulos HM, Geis SA, Stahl NI, Decker JL, Notkins AL. Иммунный интерферон в кровообращении у пациентов с аутоиммунным заболеванием. N Engl J Med. 1979; 301 : 5–8. doi: 10.1056 / NEJM197907053010102. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  21. Хагивара Е, Пандо Дж, Ишигацубо Y, Клинман Д.М. Измененная частота клеток, секретирующих цитокины 1-го типа, в периферической крови пациентов с первичным синдромом Шегрена. J Ревматол. 1998; 25 : 89–93. [ PubMed ]
  22. Бумба Д, Скопули Ф.Н., Мутсопулос Х.М. Экспрессия мРНК цитокинов в тканях губной слюнной железы у пациентов с первичным синдромом Шегрена. Br J Rheumatol. 1995; 34 : 326–333. doi: 10.1093 / ревматология / 34.4.326. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  23. Вакамацу Е., Мацумото I, Ясукоти Т., Наито Ю., Гото Д., Мамура М., Ито С., Цуцуми А., Сумида Т. Сверхэкспрессия Stat-1α в половых слюнных железах у пациентов с синдромом Шегрена. Артрит рев. 2006; 54 : 3476–3484. doi: 10.1002 / art.22176. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  24. van Woerkom JM, Kruize AA, Wenting-van Wijk MJ, Knol E, Bihari IC, Jacobs JW, Bijlsma JW, Lafeber FP, van Roon JA. Слюнные железы и активность Т-хелперов 1 и 2 периферической крови при синдроме Шегрена по сравнению с синдромом не-Шегрена Сикка. Ann Rheum Dis. 2005; 64 : 1474–1479. doi: 10.1136 / ard.2004.031781. PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  25. Мициас Д.И., Циуфас А.Г., Вейопулу С., Зинцарас Е., Тассиос И.К., Когопулу О., Муцопулос Х.М., Тифронит G. Баланс цитокинов Th1 / Th2 изменяется с развитием иммунопатологического поражения синдрома Шегрена. Clin Exp Immunol. 2002; 128 : 562–568. doi: 10.1046 / j.1365-2249.2002.01869.x. PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  26. Бомбардьери М., Бароне Ф., Питтони В., Алессандри С., Конильяро П., Блейдс М. К., Приори Р., Макиннес И. Б., Валесини Г., Пицалис С. Повышенные уровни циркулирующей крови и экспрессии слюнных желез IL-18 у пациентов с синдромом Шегрена: связь с аутоантител продукционная и лимфоидная организация перидуктального воспалительного инфильтрата. Артрит Res Ther. 2004; 6 : R447–456. doi: 10.1186 / ar1209. PMC бесплатная статья ] [ PubMed] [ CrossRef ]
  27. Сакаи А, Сугавара Y, Куроиси Т, Сасано Т, Сугавара С. Идентификация клеток IL-18 и Th17 в слюнных железах при синдроме Шегрена и амплификация IL-17-опосредованной секреции воспалительных цитокинов из клеток слюнных желез с помощью IL-18 , J Immunol. 2008; 181: 2898-2906. [ PubMed ]
  28. Макиннес И.Б., Грейси Дж.А., Леунг Б.П., Вей XQ, Лью Ф.Ю. Интерлейкин 18: плейотропный участник хронического воспаления. Иммунол сегодня. 2000; 21 : 312–315. doi: 10.1016 / S0167-5699 (00) 01648-0. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  29. Дардалхон В., Корн Т, Кучроо В. К., Андерсон А. С. Роль клеток Th1 и Th17 в органоспецифическом аутоиммунитете. J Autoimmun. 2008; 31 : 252–256. doi: 10.1016 / j.jaut.2008.04.017. PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  30. Romagnani S. Человеческие Th17 клетки. Артрит Res Ther. 2008; 10 : 2006. PMC бесплатная статья ] [ PubMed ]
  31. Нгуен CQ, Ху М.Х., Ли Й, Стюарт С, Пек А.Б. Экспрессия IL-23 и IL-17 в ткани слюнных желез при синдроме Шегрена: результаты у людей и мышей. Артрит рев. 2008; 58 : 734–743. doi: 10.1002 / art.23214. PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  32. Мицдорффер М, Ли Й, Ягер А, Ким Х.Дж., Корн Т, Коллс Дж. К., Кантор Н, Беттелли Е., Кучроо В. К. Провоспалительные клетки типа Т-хелпер 17 являются эффективными помощниками В-клеток. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107 : 14292–14297. doi: 10.1073 / pnas.1009234107. PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  33. Кацифис Г.Е., Рекка С., Муцопулос Н.М., Пиллемер С., Валь С.М. Системные и локальные IL-17 и связанные цитокины, связанные с иммунопатогенезом синдрома Шегрена. Am J Pathol. 2009; 175 : 1167–1177. doi: 10.2353 / ajpath.2009.090319. PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  34. Ito T, Hanabuchi S, Wang YH, Park WR, Arima K, Bover L, Qin FX, Gilliet M, Лю YJ. Два функциональных подмножества Foxp3 + регуляторных Т-клеток в тимусе и периферии человека. Иммунитет. 2008; 28 : 870–880. doi: 10.1016 / j.immuni.2008.03.018. PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  35. Gottenberg JE, Lavie F, Abbed K, Gasnault J, Le Nevot E, Delfraissy JF, Taoufik Y, Mariette X. Высокие регуляторные T-клетки CD4 + CD25 не нарушаются у пациентов с первичным синдромом Шегрена. J Autoimmun. 2005; 24 : 235–242. doi: 10.1016 / j.jaut.2005.01.015. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  36. Лю М.Ф., Лин Л.Х., Венг К.Т., Венг М.Ю. Снижение CD4 + CD25 + светлых Т-клеток в периферической крови пациентов с первичным синдромом Шегрена. Lupus. 2008; 17 : 34–39. doi: 10.1177 / 0961203307085248. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  37. Христодулу М.И., Капсогеоргоу Е.К., Мутсопулос Н.М., Мутсопулос Н.М. Foxp3 + Т-регуляторные клетки при синдроме Шегрена: корреляция со степенью аутоиммунного поражения и некоторыми неблагоприятными прогностическими факторами. Am J Pathol. 2008; 173 : 1389–1396. doi: 10.2353 / ajpath.2008.080246. PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  38. Youinou P, Jamin C. Вес IL-6 при аутоиммунных заболеваниях, связанных с B-клетками. J Autoimmun. 2009; 32 : 206–210. doi: 10.1016 / j.jaut.2009.02.013. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  39. Нисимото Н., Кишимото Т. Интерлейкин 6: от скамейки к кровати. Нат Клин Практ Ревматол. 2006; 2 : 619–626. doi: 10.1038 / ncprheum0338. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  40. Сюй Ху, Ян П, Ван Дж, У К, Майерс Р, Чен Дж, Йи Дж, Гюнтерт Т, Туссон А, Станус АЛ, Ле ТВ, Лоренц Р.Г., Сюй Х, Коллс Дж. К., Картер Р.Х., Чаплин Д.Д., Уильямс Р.В. , Mountz JD. IL-17-продуцирующие Т-хелперные клетки и IL-17 организуют развитие аутореактивного зародышевого центра у аутоиммунных мышей BXD2. Нат Иммунол. 2008; 9 : 166–175. doi: 10.1038 / ni1552. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  41. Le Pottier L, Devauchelle V, Fautrel A, Daridon C, Saraux A, Youinou P, Pers JO. Внематочные зародышевые центры редко встречаются в слюнных железах при синдроме Шегрена и не исключают аутореактивные В-клетки. J Immunol. 2009; 182 : 3540–3547. doi: 10.4049 / jimmunol.0803588. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  42. Hillion S, Dueymes M, Youinou P, Jamin C. IL-6 способствует экспрессии Rags в зрелых B-клетках человека. J Immunol. 2007; 179 : 6790–6798. [ PubMed ]
  43. Китани А., Хара М., Хиросе Т., Харигай М., Сузуки К., Каваками М., Кавагути Ю., Хидака Т., Каваго М., Накамура Н. Автостимулирующее действие IL-6 на избыточную дифференцировку В-клеток у пациентов с СКВ: анализ IL- 6 продукции и экспрессии IL-6R. Clin Exp Immunol. 1992; 88 : 75–83. PMC бесплатная статья ] [ PubMed ]
  44. Биккер А., Ван Воерком Дж. М., Круиз А. А., Вентинг-ван Вейк М., де Ягер В., Бийлсма Ю. В., Лафебер Ф. П., Ван Роон Я. А. Повышенная экспрессия IL-7 в губных слюнных железах у пациентов с первичным синдромом Шегрена коррелирует с усилением воспаления. Артрит рев. 2010; 62 : 969–977. doi: 10.1002 / art.27318. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  45. Харрис Д.П., Гудрич С., Мурс К., Мохрс М., Лунд Ф.Е. Развитие В-клеток, продуцирующих IL-4, контролируется клетками IL-4, IL-4R и Th2. J Immunol. 2005; 175 : 7103–7107. [ PubMed ]
  46. Ettinger R, Browning JL, Michie SA, van Ewijk W, McDevitt HO. Нарушение селезеночной архитектуры, но нормальное развитие лимфатических узлов у мышей, экспрессирующих растворимый слитый белок рецептор LT-IgG1. Proc Natl Acad Sci USA. 1996; 93 : 13102–13107. doi: 10.1073 / pnas.93.23.13102. PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  47. Реннерт П.Д., Браунинг Дж.Л., Мебиус Р, Маккей Ф., Хохман П.С. Поверхностный LTα / β комплекс необходим для развития периферических лимфоидных органов. J Exp Med. 1996; 184 : 1999–2006. doi: 10.1084 / jem.184.5.1999. PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ CrossRef]
  48. Mackay F, Majeau GR, Lawton P, Hochman PS, Browning JL. Лимфотоксин, но не TNF, функционирует для поддержания селезеночной архитектуры и гуморальной чувствительности у взрослых мышей. Eur J Immunol. 1997; 27 : 2033–2042. doi: 10.1002 / eji.1830270830. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  49. Gonzalez M, Mackay F, Browning JL, Kosco-Vilbois MH, Noelle RJ. Последовательная роль клеток LT и B в развитии фолликулов селезенки. J Exp Med. 1998; 187 : 997-1007. doi: 10.1084 / jem.187.7.997. PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  50. Гатуму М.К., Скарштайн К., Папандил А., Браунинг Дж.Л., Фава Р.А., Болстад А.И. Блокада передачи сигналов рецептора LTβ уменьшает аспекты синдрома Шегрена в слюнных железах мышей NOD. Артрит Res Ther. 2009; 11 : R24. doi: 10.1186 / ar2617. PMC бесплатная статья ]PubMed ] [ CrossRef ]
  51. Шен Л., Суреш Л., Ву Дж, Суан Дж, Ли Х, Чжан С., Панкевич О., Амбрус Ю.Л. младший. Роль лимфотоксина при первичной болезни Шегрена. J Immunol. 2010; 185 : 6355–6363. doi: 10.4049 / jimmunol.1001520. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  52. Durali D, de Goer de Herve MG, Giron-Michel J, Azzarone B, Delfraissy JF, Taoufik Y. В человеческих B-клетках IL-12 запускает каскад молекулярных событий, похожих на приверженность Th1. Кровь. 2003; 102 : 4084–4089. doi: 10.1182 / blood-2003-02-0518. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  53. Мануссакис М.Н., Боиу С., Корколопулу П., Капсогеоргоу Е.К., Кавантзас Н., Зиакас П., Пацурис Е., Мутсопулос Х.М. Степень инфильтрации макрофагами и дендритными клетками и экспрессия IL-18 и IL-12 в хронических воспалительных поражениях синдрома Шегрена: корреляция с некоторыми особенностями иммунной гиперактивности и факторами, связанными с высоким риском развития лимфомы. Артрит рев. 2007; 56 : 3977–3988. doi: 10.1002 / art.23073. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  54. Востерс Й.Л., Ландек-Сальгадо М.А., Инь Х, Сваим В.Д., Кимура Н, Так П.П., Катеригли П., Чорини Ю.А. IL-12 индуцирует дисфункцию слюнных желез у трансгенных мышей, обеспечивая новую модель синдрома Шегрена. Артрит рев. 2009; 60 : 3633–3641. doi: 10.1002 / art.24980. PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  55. Daridon C, Guerrier T, Devauchelle V, Saraux A, Pers JO, Youinou P. Поляризация B-эффекторных клеток при синдроме Шегрена. Autoimmun Rev. 2007; 6 : 427–431. doi: 10.1016 / j.autrev.2007.01.010. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  56. Хансен А., Одендал М., Рейтер К., Якоби А.М., Файст Е., Шольце Дж., Бурместер Г.Р., Липски П.Е., Д.Дернер Т. Уменьшенные В-клетки памяти периферической крови и накопление В-клеток памяти в слюнных железах пациентов с синдромом Шегрена. Артрит рев. 2002; 46 : 2160–2171. doi: 10.1002 / art.10445. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  57. Хансен А., Гоземан М., Прусс А., Рейтер К., Рузицкова С., Липски П. Е., Д.Дернер Т. Нарушения в периферической В-клеточной памяти у пациентов с первичным синдромом Шегрена. Артрит рев. 2004; 50 : 1897–1908. doi: 10.1002 / art.20276. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  58. Хансен А., Даридон С., Д.Дернер Т. Что мы знаем о В-клетках памяти при первичном синдроме Шегрена? Autoimmun Rev. 2010; 9 : 600–603. doi: 10.1016 / j.autrev.2010.05.005. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  59. Хансен А., Рейтер К., Зиприан Т., Якоби А., Хоффманн А., Гоземан М., Шольце Дж., Липски П.Е., Д.Дернер Т. Дисрегуляция экспрессии и функции хемокиновых рецепторов В-клетками пациентов с первичным синдромом Шегрена. Артрит рев. 2005; 52 : 2109-2119. doi: 10.1002 / art.21129. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  60. Xanthou G, Polihronis M, Tzioufas AG, Paikos S, Sideras P, Moutsopoulos HM. Экспрессия мРНК “лимфоидного” хемокина эпителиальными клетками при хроническом воспалительном поражении слюнных желез у пациентов с синдромом Шегрена: возможное участие в формировании лимфоидной структуры. Артрит рев. 2001; 44 : 408–418. doi: 10.1002 / 1529-0131 (200102) 44: 2 <408 :: AID-ANR60> 3,0.CO; 2-0. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  61. Salvatore P, Pagliarulo C, Colicchio R, Napoli C. CXCR4-CXCL12-зависимая воспалительная сеть и эндотелиальные предшественники. Curr Med Chem. 2010; 17 : 3019–3029. doi: 10.2174 / 092986710791959792. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  62. Zheng W, Flavell RA. Фактор транскрипции GATA-3 необходим и достаточен для экспрессии гена цитокина Th2 в Т-клетках CD4. Cell. 1997; 89 : 587–596. doi: 10.1016 / S0092-8674 (00) 80240-8. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  63. Маккей Ф., Шнайдер П., Реннерт П., Браунинг Дж. БАФФ и АПРЕЛЬ: учебник по выживанию В-клеток. Annu Rev Immunol. 2003; 21 : 231–264. doi: 10.1146 / annurev.immunol.21.120601.141152. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  64. Жених J, Каллед С.Л., Катлер А.Х., Олсон С., Вудкок С.А., Шнайдер П., Чопп Дж, Кашеро Т.Г., Баттен М., Уэйвэй Дж, Маури Д., Кавилл Д., Гордон Т.П., Маккей К.Р., Маккей Ф. Ассоциация BAFF / BLyS избыточная экспрессия и измененная дифференцировка В-клеток с синдромом Шегрена. J Clin Invest. 2002; 109 : 59–68. PMC бесплатная статья ] [ PubMed ]
  65. Thien M, Phan TG, Gardam S, Amesbury M, Basten A, Mackay F, Brink R. Избыток BAFF спасает самореактивные В-клетки от периферической делеции и позволяет им входить в запрещенные ниши фолликулярной и маргинальной зон. Иммунитет. 2004; 20 : 785-798. doi: 10.1016 / j.immuni.2004.05.010. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  66. Tengner P, Halse AK, Haga HJ, Jonsson R, Wahren-Herlenius M. Обнаружение анти-Ro / SSA и анти-La / SSB аутоантител-продуцирующих клеток в слюнных железах у пациентов с синдромом Шегрена. Артрит рев. 1998; 41 : 2238-2248. doi: 10.1002 / 1529-0131 (199812) 41:12 <2238 :: AID-ART20> 3,0.CO; 2-V. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  67. Нго В.Н., Корнер Х., Ганн М.Д., Шмидт К.Н., Риминтон Д.С., Купер М.Д., Браунинг Дж.Л., Седжвик Дж.Д., Цистер Дж.Г. LTα / β и TNF необходимы для экспрессии стромальных клеток самонаводящихся хемокинов в В- и Т-клеточных областях селезенки. J Exp Med. 1999; 189 : 403–412. doi: 10.1084 / jem.189.2.403. PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  68. Флетчер С.А., Сазерленд А.П., Грум Дж.Р., Баттен М.Л., Нг Л.Г., Гоммерман Дж., Маккей Ф. Развитие нефрита, но не сиаладенита у аутоиммунных трансгенных мышей BAFF, лишенных В-клеток маргинальной зоны. Eur J Immunol. 2006; 36 : 2504–2514. doi: 10.1002 / eji.200636270. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  69. Lemoine S, Morva A, Youinou P, Jamin C. Человеческие T-клетки индуцируют свою собственную регуляцию посредством активации B-клеток. J Autoimmun. 2011; 36 : 228–238. doi: 10.1016 / j.jaut.2011.01.005. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  70. Уолтерс С, Вебстер К.Е., Сазерленд А, Гардам С, Грум Дж, Лиувантара Д, Марино Е, Такстон Дж, Вайнберг А, Маккей Ф, Бринк Р, Спрент Дж, Грей СТ. Повышенные CD4 + Foxp3 + Т-клетки у BAFF-трансгенных мышей подавляют эффекторные ответы Т-клеток. J Immunol. 2009; 182 : 793–801. [ PubMed ]
  71. Pers JO, д’Арбонно F, Devauchelle-Pensec V, Saraux A, Pennec YL, Youinou P. Является ли заболевание пародонта опосредованным BAFF слюны при синдроме Шегрена? Артрит рев. 2005; 52 : 2411–2414. doi: 10.1002 / art.21205. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  72. Мариетт Х, Ру С, Чжан Дж, Бенгуфа Д, Лави Ф., Чжоу Т, Кимберли Р. Уровень BLyS (BAFF) коррелирует с титром аутоантител при синдроме Шегрена человека. Ann Rheum Dis. 2003; 62 : 168–171. doi: 10.1136 / ard.62.2.168. PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  73. Bosello S, Youinou P, Daridon C, Tolusso B, Bendaoud B, Pietrapertosa D, Morelli A, Ferraccioli G. Концентрации BAFF коррелируют с уровнями аутоантител, клинической активностью заболевания и реакцией на лечение при раннем ревматоидном артрите. J Ревматол. 2008; 35 : 1256–1264. [ PubMed ]
  74. Becker-Merok A, Nikolaisen C, Nossent HC. Фактор активации B-лимфоцитов при системной красной волчанке и ревматоидном артрите в зависимости от уровня аутоантител, показателей заболевания и времени. Lupus. 2006; 15 : 570–576. doi: 10.1177 / 0961203306071871. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  75. Туби Е., Кессель А., Рознер I, Розенбаум М., Паран Д., Шоенфельд Й. Снижение уровня сывороточного активирующего фактора В-лимфоцитов после дополнительной терапии хинакрином при системной красной волчанке. Scand J Immunol. 2006; 63 : 299–303. doi: 10.1111 / j.1365-3083.2006.01737.x. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  76. Youinou P, Pers JO. Последние новости о баффе при аутоиммунных заболеваниях. Autoimmun Rev. 2010; 9 : 804–806. doi: 10.1016 / j.autrev.2010.06.011. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  77. Le Pottier L, Bendaoud B, Renaudineau Y, Youinou P, Pers JO, Daridon C. Новый ELISA для фактора, активирующего В-клетки. Clin Chem. 2009; 55 : 1843–1851. doi: 10.1373 / clinchem.2009.129940. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  78. Lai Kwan Lam Q, King Hung Ko O, Zheng BJ, Lu L. Локальное подавление гена BAFF подавляет генерацию Th17-клеток и уменьшает аутоиммунный артрит. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105 : 14993–14998. doi: 10.1073 / pnas.0806044105. PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  79. Li X. Act1 модулирует аутоиммунитет посредством своих двойных функций в сигнализации CD40L / BAFF и IL-17. Цитокина. 2008; 41 : 105–113. doi: 10.1016 / j.cyto.2007.09.015. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  80. Цянь Y, Цинь Дж, Цуй Дж, Нарамура М, Сноу EC, Ware CF, Фэйрчайлд Р.Л., Омори С.А., Риккерт Р.К., Скотт М., Коцин Б.Л., Ли Х. Act1, отрицательный регулятор в CD40- и BAFF-опосредованных В-клетках выживание. Иммунитет. 2004; 21 : 575–587. doi: 10.1016 / j.immuni.2004.09.001. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  81. Цянь Ю, Лю С, Хартупи Дж, Алтунтас ЧЗ, Гулен М.Ф., Джейн-Вит Д, Сяо Дж, Лу Й, Гилтиай Н, Лю Дж, Кордула Т, Чжан КВ, Валланс Б, Свайдани С, Ароника М, Туохи В.К., Hamilton T, Li X. Адаптер Act1 необходим для интерлейкин-17-зависимой передачи сигналов, связанной с аутоиммунным и воспалительным заболеванием. Нат Иммунол. 2007; 8 : 247–256. [ PubMed ]
  82. Lövgren T, Eloranta ML, Båve U, Alm GV, Rönnblom L. Индукция продукции IFN-α в плазмоцитоидных дендритных клетках с помощью иммунных комплексов, содержащих нуклеиновую кислоту, высвобождаемую некротическими или поздними апоптотическими клетками и волчаночным IgG. Артрит рев. 2004; 50 : 1861–1872. doi: 10.1002 / art.20254. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  83. Маврагани С.П., Ворон М.К. Активация пути IFN I типа при первичном синдроме Шегрена. J Autoimmun. 2010; 35 : 225–231. doi: 10.1016 / j.jaut.2010.06.012. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  84. Готтенберг Дж. Э., Кагнард Н., Луккези С., Летурнер Ф., Мистоу С., Лазур Т., Жак С., Ба Н., Итта М., Лепайолец С., Лабетуль М., Ардиззоне М., Сибилия Д., Фурнье С., Хиоккия Г., Мариетта Х. Активация Пути IFN и рекрутирование плазмоцитоидных дендритных клеток в органах-мишенях первичного синдрома Шегрена. Proc Natl Acad Sci USA. 2006; 103 : 2770–2775. doi: 10.1073 / pnas.0510837103. PMC бесплатная статья ] [ PubMed ] [ CrossRef ]
  85. Renaudineau Y, Youinou P. Эпигенетика и аутоиммунитет с особым акцентом на метилирование. Keio J Med. 2011; 60 : 10–16. doi: 10,2302 / kjm.60.10. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  86. Daridon C, Pers JO, Devauchelle V, Martins-Carvalho C, Hutin P, Pennec YL, Saraux A, Youinou P. Идентификация B-клеток переходного типа II в слюнных железах у пациентов с синдромом Шегрена. Артрит рев. 2006; 54 : 2280–2288. doi: 10.1002 / art.21936. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  87. Daridon C, Devauchelle V, Hutin P, Le Berre R, Martins-Carvalho C, Bendaoud B, Dueymes M, Saraux A, Youinou P, Pers JO. Аберрантная экспрессия BAFF B-лимфоцитами, инфильтрирующими слюнные железы пациентов с первичным синдромом Шегрена. Артрит рев. 2007; 56 : 1134–1144. doi: 10.1002 / art.22458. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  88. van de Veerdonk FL, Lauwerys B, Marijnissen RJ, Timmermans K, Di Padova F, Koenders MI, Gutierrez-Roelens I, Durez P, Netea MG, van der Meer JW, Ван ден Берг WB, Joosten LA. Антитело против CD20 ритуксимаб снижает ответ Т-хелпера 17. Артрит рев. 2011; 63 : 1507–1516. [ PubMed ]
  89. Варин М.М., Ле Поттье Л, Юнино П, Саулеп Д, Маккей Ф, Перс ЖО. Расстройство B-клеточной толерантности при синдроме Шегрена: фокус на BAFF. Autoimmun Rev. 2010; 9 : 604–608. doi: 10.1016 / j.autrev.2010.05.006. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  90. Керн С, Корнуэль Дж. Ф., Биллард С, Танг Р., Руиллард Д, Стену В., Дефранс Т, Айхенбаум-Цимбалиста Ф, Симонин П. Я., Фельдблюм С, Колб Дж.П. Вовлечение BAFF и APRIL в устойчивость к апоптозу B-CLL через аутокринный путь. Кровь. 2004; 103 : 679–688. doi: 10.1182 / blood-2003-02-0540. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  91. DDőrner T, Radbruch A, Burmester GR. В-клеточная терапия аутоиммунных заболеваний. Nat Rev Rheumatol. 2009; 5 : 433–441. doi: 10.1038 / nrrheum.2009.141. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  92. Пийпе Дж., Ван Имхофф Г.В., Спейкервет Ф.К., Роденбург Дж.Л., Волбинк Г.Дж., Мансур К., Виссинк А., Калленберг К.Г., Бутсма Х. Лечение ритуксимабом у пациентов с синдромом Шегрена: открытое исследование фазы II. Артрит рев. 2005; 52 : 2740–2750. doi: 10.1002 / art.21260. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  93. Devauchelle-Pensec V, Pennec Y, Morvan J, Pers JO, Daridon C, Jousse-Joulin S, Roudaut A, Jamin C, Renaudineau Y, Quentin-Roue I, Cochener B, Youinou P, Saraux A. Улучшение синдрома Шегрена после две инфузии ритуксимаба (анти-CD20) артрита ревматического. 2007; 57 : 310–317. doi: 10.1002 / art.22536. [ PubMed ] [ CrossRef ]
  94. Дасс С, Боуман С.Дж., Витал Э.М., Икеда К., Пиз КТ, Гамбургер Дж., Ричардс А., Рауз С., Эмери П. Снижение усталости при синдроме Шегрена с помощью ритуксимаба: результаты рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого пилотного исследования , Ann Rheum Dis. 2008; 67 : 1541–1544. [ PubMed ]
  95. DDőrner T, Radbruch A, Burmester GR. В-клеточная терапия аутоиммунных заболеваний. Nat Rev Rheumatol. 2009; 5 : 433–441. doi: 10.1038 / nrrheum.2009.141. [ PubMed ] [ CrossRef ]
По материалам https://www.ncbi.nlm.nih.gov/